動脈硬化症発症・進展におけるマクロファージ増殖の関与
当教室では、動脈硬化症発症・進展機序の解明を主目的とし、特にマクロファージ（Mφ）を中心とした解析を行っている。我々はその中でも特に、主要な動脈硬化惹起性因子と考えられている酸化低比重リポ蛋白質(Ox-LDL)が、マクロファージの泡沫化のみならず増殖も誘導することを報告している(1-4)。さらにその機序として、①細胞内Ca2+濃度上昇に引き続くPKCの活性化が関与すること(5)、②PKC活性化を介したextracellular-signal regulated kinase 1/2 (ERK1/2)の活性化によるgranulocyte/macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF)の産生増加が関与し、この産生されたGM-CSFがオートクライン、パラクライン的作用によりMφ増殖を誘導していること(6-8)、③GM-CSFによるMφ増殖にはp38 mitogen-activated protein kinase (p38MAPK)の活性化に引き続くphosphatidylinositol 3-kinase (PI-3K)の活性化が関与すること(7,8)を明らかとしている。一方、peroxisome proliferator-activated receptor-γ（PPARγ）のアゴニストである15-deoxy-Δ12, 14-prostaglandin J2 (15d-PGJ2)やチアソリジン誘導体（Thiazolidinedione; TZD）が、Ox-LDLによるMφ増殖を抑制することを報告している(9,10)。さらに、コレステロール低下療法として臨床で用いられているHMG-CoA還元酵素阻害剤（スタチン）は、コレステロール低下作用と独立した抗動脈硬化作用を有する（pleiotropic effect）ことが知られているが、我々は、このスタチンがMφ増殖を抑制することを見出しており（11,12）、この効果がスタチンの持つpleiotropic effectの一つの機序になっている可能性が考えられる。
（参考文献）
- Sakai M, Miyazaki A, Hakamata H, Sasaki T, Yui S, Yamazaki M, Shichiri M, Horiuchi S. Lysophosphatidylcholine plays an essential role in the mitogenic effect of oxidized low density lipoprotein on murine macrophages. J Biol Chem. 269:31430-31435, 1994.
- Sakai M, Miyazaki A, Hakamata H, Kodama T, Suzuki H, Kobori S, Shichiri M, Horiuchi S. The scavenger receptor serves as a route for internalization of lysophosphatidylcholine in oxidized low density lipoprotein-induced macrophage proliferation. J Biol Chem. 271:27346-27352, 1996.
- Sakai M, Miyazaki A, Hakamata H, Sato Y, Matsumura T, Kobori S, Shichiri M, Horiuchi S: Lysophosphatidylcholine potentiates the mitogenic activity of modified LDL for human monocyte-derived macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 16:600-605, 1996.
- Sakai M, Biwa T, Matsumura T, Takemura T, Matsuda H, Anami Y, Sasahara T, Kobori S, Shichiri M. Glucocorticoid inhibits oxidized LDL-induced macrophage growth by suppressing the expression of granulocyte/macrophage colony-stimulating factor. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 19:1726-1733, 1999.
- Matsumura T, Sakai M, Kobori S, Biwa T, Takemura T, Matsuda H, Hakamata H, Horiuchi S, Shichiri M. Two intracellular signaling pathways for activation of protein kinase C are involved in oxidized low-density lipoprotein-induced macrophage growth. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 17:3013-3020, 1997.
- Matsumura T, Sakai M, Matsuda K, Furukawa N, Kaneko K, Shichiri M. Cis-acting DNA elements of mouse granulocyte/macrophage colony-stimulating factor gene responsive to oxidized low density lipoprotein. J Biol Chem. 274:37665-37672, 1999.
- Biwa T, Sakai M, Matsumura T, Kobori S, Kaneko K, Miyazaki A, Hakamata H, Horiuchi S, Shichiri M. Sites of action of protein kinase C and phosphatidylinositol 3-kinase are distinct in oxidized low density lipoprotein-induced macrophage proliferation. J Biol Chem. 275:5810-5816, 2000.
- Senokuchi T, Matsumura T, Sakai M, Matsuo T, Yano M, Kiritoshi S, Sonoda K, Kukidome D, Nishikawa T, Araki E. Extracellular signal-regulated kinase and p38 mitogen-activated protein kinase mediate macrophage proliferation induced by oxidized low-density lipoprotein. Atherosclerosis. 176:233-245, 2004.
- Matsuo T, Matsumura T, Sakai M, Senokuchi T, Yano M, Kiritoshi S, Sonoda K, Kukidome D, Pestell RG, Brownlee M, Nishikawa T, Araki E. 15d-PGJ2 inhibits oxidized LDL-induced macrophage proliferation by inhibition of GM-CSF production via inactivation of NF-kB. Biochem Biophys Res Commun. 314:817-823, 2004.
- Yano M, Matsumura T, Senokuchi T, Ishii N, Motoshima H, Taguchi T, Matsuo T, Sonoda K, Kukidome D, Sakai M, Kawada T, Nishikawa N, Araki E. Troglitazone inhibits oxidized low-density lipoprotein-induced macrophage proliferation: impact of the suppression of nuclear translocation of ERK1/2. Atherosclerosis. 191:22-32, 2007.
- Sakai M, Kobori S, Matsumura T, Biwa T, Sato Y, Takemura T, Hakamata H, Horiuchi S, Shichiri M. HMG-CoA reductase inhibitors suppress macrophage growth induced by oxidized low density lipoprotein. Atherosclerosis. 133:51-59, 1997.
- Senokuchi T, Matsumura T, Sakai M, Yano M, Taguchi T, Matsuo T, Sonoda K, Kukidome D, Imoto K, Nishikawa T, Kim-Mitsuyama S, Takuwa Y, Araki E. Statins suppress oxidized low density lipoprotein-induced macrophage proliferation by inactivation of the small G protein-p38 MAPK pathway. J Biol Chem. 280:6627-6633, 2005.
