糖尿病性血管合併症におけるミトコンドリア由来活性酸素種の関与
我々は糖尿病性血管合併症に関する研究として、高血糖によるミトコンドリア由来活性酸素（mtROS）産生過剰が糖尿病性血管合併症の発症機序として最も重要な因子である可能性を世界で初めて報告した(1)。その後の検討により、①糖尿病性血管合併症を有する患者では細胞内酸化ストレスマーカーである8-ハイドロキシデオキシグアノシンが増加していること(2)、②高血糖状態において誘導されるmtROSは、解糖系の酵素であるglyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase（GAPDH）の活性を阻害することでその上流のグルコース代謝産物の側副路への流入を増加させ、protein kinase C（PKC）活性化やソルビトール代謝系の亢進、細胞内後期糖化反応生成物（advanced glycation endproducts, 以下 AGE）産生を誘導し、合併症進展を誘導すること(3)、③高血糖環境下において、内皮細胞より血管増殖関連因子であるangiopoietin-2（ANG-2）の産生誘導が起こるが、その機序としてmt-ROS産生増加を介した転写抑制因子であるmSin3Aのmethylglyoxal化とその結果引き起こされる転写因子SP3のN-acethylglucosamine化によるDNA結合能の低下によること(4)、④ビタミンB1製剤であるbenfotiamineが、pentose pathwayの活性化を介して解等系の生成物であるglyceraldehyde-3-phosphateとfructose-6-phosphateをpentose-5-phosphateや他の糖への変換を誘導することで、PKC活性低下やソルビトール代謝系の抑制、細胞内AGE産生抑制、炎症応答に関与する転写因子nuclear factor-kB（NF-kB）の活性抑制、さらには糖尿病網膜症モデルラットの網膜症進展を抑制すること (5)、⑤糖尿病性腎症初期に認められる腎糸球体過剰濾過の機序として、mtROSによるcyclooxygenase-2（COX-2）発現誘導が重要であること (6)、⑥インスリン抵抗性改善効果を持つメトホルミンは、血糖降下作用とは独立した糖尿病合併症抑制効果を示すことが示唆されているが、我々はその機序の一つとして、manganese superoxide dismutase（MnSOD）産生誘導によるmtROS賛成抑制作用とミトコンドリアバイオジェネシス促進作用が関与すること、またその共通の機序としてAMP-activated protein kinase（AMPK）活性化、PPARγ coactivator-1α（PGC-1α）誘導が重要であること (7)、⑦tumor necrosis factor-α (TNF-α) はインスリンによるinsulin receptor substrate-1 (IRS-1) のチロシンリン酸化を障害し、インスリン抵抗性を来すと考えられているが、その機序として、mtROSおよびapotosis signal-regulating kinase 1（ASK1）が関与していること (8)、⑧mtROSの産生を特異的に抑制するMnSODの内皮特異的過剰発現マウスを作成し、糖尿病マウスでの網膜への影響を観察したところ、このマウスではVEGFの産生が抑制されており、糖尿病網膜症発症にmtROS産生が関与する可能性が示唆されること(9)、など、ミトコンドリア由来ROS産生系と糖尿病合併症発症の関連性について数多くの報告を行っている。
（参考文献）
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