HOME > 研究内容 > 緑内障手術の謎を解明する、創薬研究へのチャレンジ

研究内容

緑内障手術の謎を解明する、創薬研究へのチャレンジ

なぜ緑内障の研究を行うのか？

日本では40歳以上の20人に1人は緑内障といわれており、成人後の失明原因の上位を占めています。そのため、緑内障の病態解明と治療成績改善は社会的にも重要な課題といえます。緑内障は加齢や高眼圧といったリスクファクターによって網膜神経節細胞が減少し、視野が障害される疾患です。最新の緑内障診療ガイドライン（日本緑内障学会発行）によると、「エビデンスに基づいた唯一確実な治療法は眼圧を下降すること」とされています。眼圧を下降させる手段として、薬と手術（レーザー含む）があります。一般的に、薬の効果が不十分な場合に手術を行います。この薬と手術の両者について、私達がこれまでに取り組んできた研究成果をこの場で紹介したいと思います。

緑内障創薬研究へのチャレンジ

図1

眼圧は房水の流入と流出のバランスによって規定されますが、緑内障においては流出量低下が眼圧上昇の主な原因です。人において房水流出の主経路は線維柱帯・シュレム管経路を経由しますが、現在はこれらの組織に直接働きかけて眼圧下降を促す緑内障治療薬の臨床使用は限定的です（図1）。私達はアクチン細胞骨格制御分子であるRho-associated kinase（ROCK）の阻害剤がこの線維柱帯に作用することで眼圧を下降させることを世界で初めて発表しました。1 さらに私達は世界に先駆けてROCK阻害剤を用いた複数の臨床治験の結果を発表しました。2-5 その後、海外のグループからもROCK阻害剤の治験結果が報告され、比較的近い将来に臨床応用がなされると期待されていますが、ROCK阻害剤の眼圧下降機序については不明な部分も多く残っていました。私達は臨床研究と平行して線維柱帯細胞およびシュレム管内皮細胞を解析し、主に細胞生物学的な手法でROCK阻害薬による眼圧下降メカニズムの一端をこれまで解明してきました。それによると、ROCK阻害剤は線維柱帯のアクチン細胞骨格の脱重合させることで細胞及び組織の弛緩を促すとともに、1,6 ROCK阻害剤はステロイド剤などによって誘発される線維柱帯における細胞外マトリックス沈着を抑制することも判明しました。7 これらの作用によって線維柱帯の房水通過スペースが広がり、房水通過抵抗が低下すると考えられています。さらにシュレム管内皮細胞においては、細胞間接着を弱めることで細胞間の房水通過を促し、シュレム管内腔へと房水を導く作用があることもわかりました。8,9 この他にも線維柱帯細胞に対する酸化ストレスやサイトカインMCP-1の影響も調べ、緑内障病態の解明にも取り組んできました。10,11 このように、私達は基礎研究を積み重ねることで臨床の現場に役立つ緑内障創薬にチャレンジしているのです。

  1. Honjo M, Tanihara H, Inatani M, Kido N, Sawamura T, Yue BY, Narumiya S, Honda Y. Effects of rho-associated protein kinase inhibitor Y-27632 on intraocular pressure and outflow facility. Investigative Ophthalmology & Visual Science 42:137-144, 2001.
  2. Tanihara H, Inatani M, Honjo M, Tokushige H, Azuma J, Araie M. Intraocular pressure-lowering effects and safety of topical administration of a selective ROCK inhibitor, SNJ-1656, in healthy volunteers. Archives of Ophthalmology 126:309-315, 2008.
  3. Tanihara H, Inoue T, Yamamoto T, Kuwayama Y, Abe H, Araie M: K-115 Clinical Study Group. Phase 1 clinical trials of a selective Rho kinase inhibitor, K-115. JAMA Ophthalmology 131: 1288-1295, 2013.
  4. Tanihara H, Inoue T, Yamamoto T, Kuwayama Y, Abe H, Araie M for the K-115 Clinical Study Group. Phase 2 randomized clinical study of a Rho kinase inhibitor, K-115, in primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. American Journal of Ophthalmology 156:731-736, 2013.
  5. Tanihara H, Inoue T, Yamamoto T, Kuwayama Y, Abe H, Araie M for the K-115 Clinical Study Group. Intraocular Pressure-lowering Effects of a Rho Kinase Inhibitor, Ripasudil (K-115), Over 24 Hours in Primary Open-Angle Glaucoma and Ocular Hypertension - A Randomized, Open-label, Crossover Study -. Acta Ophthalmologica, in press.
  6. Koga T, Koga T, Awai M, Tsutsui J, Yue BY, Tanihara H. Rho-associated protein kinase inhibitor, Y-27632, induces alterations in adhesion, contraction and motility in cultured human trabecular meshwork cells. Experimental Eye Research 82:362-370, 2006.
  7. Fujimoto T, Inoue T, Kameda T, Awai-Kasaoka N, Inoue-Mochita M, Tsuboi N, Tanihara H. Involvement of RhoA/Rho-associated kinase signal transduction pathway in dexamethasone-induced alterations in aqueous outflow. Investigative Ophthalmology & Visual Science 53;7097-7108, 2012.
  8. Kameda T, Inoue T, Inatani M, Fujimoto T, Honjo M, Kasaoka N, Inoue-Mochita M, Yoshimura N, Tanihara H. The effect of Rho-associated protein kinase inhibitor on monkey Schlemm’s canal endothelial cells. Investigative Ophthalmology & Visual Science 53:3092-3103, 2012.
  9. Inoue T, Tanihara H. ROCK inhibitors: a novel approach to glaucoma therapy. Progress in Retinal and Eye Research 37: 1-12, 2013.
  10. Tsuboi N, Inoue T, Kawai M, Inoue-Mochita M, Fujimoto T, Awai-Kasaoka N, Yoshida A, Tanihara H. The effect of monocyte chemoattractant protein-1/CC chemokine ligand 2 on aqueous humor outflow facility. Investigative Ophthalmology & Visual Science 53:6702-6707, 2012.
  11. Awai-Kasaoka N, Inoue T, Kameda T, Fujimoto T, Inoue-Mochita M, Tanihara H. Oxidative stress response signaling pathways in trabecular meshwork cells and their effects on cell viability. Molecular Vision 19:1332-1340, 2013.

緑内障手術の謎を解明する

図2

緑内障手術は房水の流出量を増やすことで眼圧を下げることを目的としています。しかしながら手術によって一旦下がった眼圧も、時間の経過とともに再上昇してくることは稀なことではありません。そうなると手術の結果は不成功と判定され、さらなる手術や処置が必要となることが多いのです。私達は多彩な緑内障眼の手術成績を解析して、不成功を誘導するリスク要因の解析を続け、白内障手術など炎症や過剰な瘢痕化を引き起こす臨床背景が手術の成績を不良にすることを確認しました。1-9 他方、多数の微量な生理活性物質を同時測定できるイムノアッセイシステムを応用して、MCP-1などの炎症性サイトカインが、特に白内障手術後の緑内障眼房水に高濃度で含まれ、トラベクレクトミーの手術成績に悪影響を与えている事を解明しました（図2）。10,11 私達は、この臨床研究からの知見を踏まえて、動物実験によって、MCP-1が主経路による房水動態に有意な影響を与え、その細胞由来として白内障手術後の前眼部において、水晶体嚢細胞由来の増殖細胞群がMCP-1の細胞由来であることを突き止めました。12 さらに臨床研究として、3次元前眼部光干渉断層計（AS-OCT）を用いて、緑内障手術であるトラベクレクトミーによって作成された濾過胞の内部を3次元的に観察することで、濾過経路の詳細な観察を可能にしました。13,14 この方法を用いて術後の濾過経路成立と閉鎖の過程を経時的に観察することで手術成績が不成功に終わるメカニズムを解明し、これまでの臨床研究で得られた成果と併せて検討を加えることで、緑内障手術の成績を改善させる方法を探す試みを続けています。

  1. Takihara Y, Inatani M, Fukushima M, Iwao K, Iwao M, Tanihara H. Trabeculectomy with mitomycin C for neovascular glaucoma: prognostic factors for surgical failure. American Journal of Ophthalmology 147:912-918, 918.e1, 2009.
  2. Iwao K, Inatani M, Tanihara H; the Japanese Steroid-Induced Glaucoma Multicenter Study Group. Success rates of trabeculotomy for steroid-induced glaucoma: a comparative, multicenter, retrospective Cohort study. American Journal of Ophthalmology 151: 1047-1056, 2011.
  3. Takihara Y, Inatani M, Seto T, Iwao K, Iwao M, Inoue T, Kasaoka N, Murakami A, Futa R, Tanihara H. Trabeculectomy with mitomycin C for open-angle glaucoma in phakic eyes vs pseudophakic eyes after phacoemulsification. Archives of Ophthalmology 129:152-157, 2011.
  4. Awai-Kasaoka N, Inoue T, Takihara Y, Kawaguchi A, Inatani M, Ogata-Iwao M, Tanihara H. Impact of phacoemulsification on failure of trabeculectomy with mitomycin C. Journal of Cataract and Refractive Surgery 38:419-424, 2012.
  5. Inoue T, Inatani M, Takihara Y, Awai-Kasaoka N, Ogata-Iwao M, Tanihara H. Prognostic risk factors for failure of trabeculectomy with mitomycin C after vitrectomy. Japanese Journal of Ophthalmology 56:1389-1397, 2012.
  6. Ogata-Iwao M, Inatani M, Takihara Y, Inoue T, Iwao K, Tanihara H. A prospective comparison between trabeculectomy with mitomycin C and phacotrabeculectomy with mitomycin C. Acta Ophthalmologica 91:e500-501, 2013.
  7. Awai-Kasaoka N, Inoue T, Inatani M, Takihara Y, Ogata-Iwao M, Tanihara H. Study on prognostic factor in trabeculectomy with mitomycin C having history of previous glaucoma surgery. Japanese Journal of Ophthalmology 57:514-519, 2013.
  8. Kameda T, Inoue T, Inatani M, Tanihara H; Japanese Phaco-Goniosynechialysis Multicenter Study Group. Long-term efficacy of goniosynechialysis combined with phacoemulsification for primary angle closure. Graefe’s Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology 251;825-830, 2013.
  9. Takihara Y, Inatani M, Ogata-Iwao M, Kawai M, Inoue T, Iwao K, Tanihara H. Trabeculectomy for open-angle glaucoma in phakic eyes vs in pseudophakic eyes after phacoemulsification: a prospective clinical cohort study. JAMA Ophthalmology 132:69-76, 2014.
  10. Inoue T, Kawaji T, Inatani M, Kameda T, Yoshimura N, Tanihara H. Simultaneous increases in multiple proinflammatory cytokines in the aqueous humor of pseudophakic glaucomatous eyes. Journal of Cataract and Refractive Surgery 38:1389-1397, 2012.
  11. Inoue T, Kawaji T, Tanihara H. Monocyte chemotactic protein-1 level in the aqueous humor as a prognostic factor for the outcome of trabeculectomy. Clinical and Experimental Ophthalmology 42:334-341, 2014.
  12. Kawai M, Inoue T, Inatani M, Tsuboi N, Matsukawa A, Yoshida A, Tanihara H. Elevated levels of monocyte chemoattractant protein-1 in the aqueous humor after phacoemulsification. Investigative Ophthalmology & Visual Science 53:7951-7960, 2012.
  13. Inoue T, Matsumura R, Kuroda U, Nakashima KI, Kawaji T, Tanihara H. Precise identification of filtration openings on the scleral flap by three-dimensional anterior segment optical coherence tomography. Investigative Ophthalmology & Visual Science 53;8288-8294, 2012.
  14. Kojima S, Inoue T, Kawaji T, Tanihara H. Filtration bleb revision guided by three-dimensional anterior segment optical coherence tomography. Journal of Glaucoma 312-315, 2014.
ページ上部へ